鉴别诊断视神经脊髓炎与多发性硬化

  关键词视神经脊髓炎;多发性硬化;诊断,鉴别 
  视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是主累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘病。1884年首先由Eugène Devic报道,故又称为Devic病。在中枢神经系统炎性脱髓鞘病中,亚洲人以NMO多见,而欧美、加拿大、澳大利亚等高加索人以经典型多发性硬化(multiple sclerosis,MS)多见。由于NMO和多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的临床表现有相似之处,常与MS相混,然而两者在免疫病理机制、临床表现及病情发展经过、辅助检查以及治疗预后等方面都有很大的区别。 
  二者区别 
  免疫病理机制的不同 
  24年,Lennon等在NMO患者血清中发现特异性抗体,即中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4(AQP4)抗体,是NMO较为特异的一项免疫标志物,为NMO这一独立疾病而不是MS的一个亚型供了实验室证据,预示NMO可能是目前发现的第一种自身免疫性通道病,以体液免疫为主,将NMO与MS独立开来。间接免疫荧光检测显示,NMO-IgG主位于脑内广泛分布的血脑屏障的星形胶质细胞足突,小脑、中脑和脊髓的白质和灰质血管周围间隙,微血管,软脑膜和软脑膜下。NMO患者急性复发期血清NMO-IgG水平显著高于缓解期,而用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、利妥昔单抗后NMO-IgG水平显著降低,进一步证实了NMO-IgG参与了NMO的病理生理机制。而对于多发性硬化患者的脱髓鞘,经典的免疫病理机制认为,在外周的始动阶段和中枢神经系统(CNS)内病变的行成中,T细胞起主作用。在外周血中外源性的抗原与抗原递呈细胞(巨噬细胞)通过MHC-Ⅱ类分子结合成MHC复合物,再通过T细胞受体与T细胞结合使之激活为Th1细胞,分泌黏附分子和蛋白酶使血脑屏障被破坏。在CNS内,T细胞被携带有中枢性抗原的小胶质细胞激活,分泌IFN-γ、IL-2等前炎性分子,这些分子激活透过血脑屏障(BBB)的巨噬细胞、B细胞和T细胞,巨噬细胞和T细胞通过释放TNF-α、NO和氧自由基攻击髓鞘(Ⅰ型),B细胞分化为浆细胞产生脱髓鞘的抗体(Ⅱ型)。另外,除这两种机制造成髓鞘损伤外,炎性分子诱导的少突胶质细胞凋亡(Ⅲ型)和原发性少突胶质细胞变性(Ⅳ型)也导致脱髓鞘。 
  病理学研究发现NMO患者的病灶表现为显著的抗体介导的炎症反应,灰、白质均可受累,病灶水肿明显,血管周围和实质内炎性侵润(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞组成)。急性期轴索破坏、坏死、甚至空洞形成,以血管为中心补体激活,沿血管周围免疫球蛋白呈玫瑰花样沉积,病灶内水通道蛋白4的免疫活性消失。经典NMO的病灶主为脊髓和视神经,但也可出现脑干尤其是与颈髓相连的延髓和下丘脑病变,也可有胼胝体和室旁的病灶。多发性硬化的病理改变特征性急性期病理改变,CNS白质内多发性脱髓鞘,多发生于侧脑室周围、视神经、脊髓、小脑和脑干白质,镜下可见血管周围淋巴细胞和浆细胞等炎性细胞呈袖套状浸润,继之髓鞘崩解,少突胶质细胞减少,可出现轻度轴索断裂、球样变性;急性期过后炎症消退,代之以反应性星形胶质细胞增生,构成后期硬化斑。与NMO不同,MS的急性期轴索损伤轻微且在疾病早期多可修复,到疾病发展阶段,由于缺乏髓鞘的营养支持出现轴索变性。 
  临床表现和疾病发展经过不同 
  NMO可以为单相或复发的病程,而很少出现MS患者继发进展式的病程。单相病程的患者在短期内出现单眼或双眼症状,以及脊髓炎的症状,之后无复发。单相型和复发型NMO患者有显著不同单相型患者男女比例相当,而复发型女性显著增多(男女比例约19),单相型患者血清NMO-IgG阳性率较复发型明显低。首次发病的一些特点可能示以后发展为复发型,包括发病年龄较大、女性、脊髓炎者运动症状较轻等。NMO的临床表现除视神经和脊髓受损的症状外,若累及下位脑干可出现顽固性呃逆和神经源性呼吸衰竭。另外,近来有病例报道显著的下丘脑功能障碍可表现为认知功能下降、意识水平受损、电解质紊乱等,这些特征性脑损害表现很少出现在MS患者。另外,NMO患者的症状多较MS严重,且相当一部分患者遗留功能损伤,而国外统计MS患者多在疾病后的15年才出现较明显的功能残疾。 
  影像学和脑脊液血清学检查的不同 
  磁共振成像(MRI) 
  头颅 MRI许多NMO患者有脑部病灶,其分布多与AQP4高表达区域一致,大约1%的NMO患者脑部病灶部位与MS相似,但不符合MS的影像诊断标准。特征性脑病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、导水管、桥脑被盖及四脑室周围。延髓病变,常与颈髓病灶相延续,病变部分强化。此外,类似假瘤样脱髓鞘和可逆性后部白质脑病的影像表现亦可见于NMO患者。 
  脊髓 MRI与MS患者的短脊髓损害不同,NMO患者的病变常累及3个或3个以上椎体节段,为NMO最具有特异性的影像表现。NMO以颈段或颈胸段同时受累最为多见,病变可向上延伸至延髓下部,多位于脊髓中部,累及大部分灰质和部分白质,急性期多伴有脊髓肿胀并可见强化,后期部分病例脊髓变细、萎缩、中心空洞形成。而MS患者脊髓病变多位于脊髓边缘,斑片状病灶,很少肿胀或坏死。 
  脑脊液检查 NMO患者急性 
  期脑脊液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多较常见,约13%~35%患者的细胞数大于 5/mm3;46%~75%的患者脑脊液蛋白升高;小于3%的NMO患者脑脊液寡克隆区带(OB)阳性,且容易消失。而MS患者脑脊液白细胞很少高于2,9%OB阳性且持续阳性。
  血清学检查 血清NMO 
  IgG是NMO的免疫标志物,血清NMO-IgG阳性率大约5%~75%,MS患者阳性率1%左右,是鉴别NMO与MS的重参考依据之一。NMO患者NMOIgG强阳性预示其复发可能性较大,其滴定度有可能作为复发与疗效的评价指标。另外,约4%~6%的NMO患者可伴有其他自身抗体,如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体,甲状腺相关抗体,乙酰胆碱受体抗体等,这种情况在MS患者少见。
  诊断标准不同 
  26年,Wingerchuk等出NMO的新诊断标准(1)必备条件(下列每项至少有1次发作)①视神经炎,②横贯性脊髓炎;(2)支持条件(至少两项)①MRI正常或病变不符合多发性硬化影像学诊断标准,②脊髓 MRI示病灶超过3个脊椎节段,③血清NMO-IgG阳性。具备全部必条件和支持条件中的2项,即可诊断为NMO。 
  此外,还有一些疑似NMO的患者,如孤立长脊髓脱髓鞘病、部分复发型视神经炎,这些疾病很可能与NMO有关。因此,Wingerchuk等在27年出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica Spectrum disorders,NMOSDs)概念,特指一组潜在发病机制与NMO相近,但临床受累局限,不完全符合NMO诊断的相关疾病,包括(1)NMO;(2)病变限定于视神经和脊髓,①特发性单时相或复发性长节段横惯性脊髓炎(MRI病灶≥ 3个椎体节段),②视神经炎复发性视神经炎或同时发生的双侧视神经炎;(3)亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化(OSMS);(4)视神经炎或长节段横惯性脊髓炎合并自身免疫性疾病;(5)视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶(下丘脑、胼胝体、脑室周边及脑干)。 
  治疗预后的不同 
  在疾病的急性期,NMO和较严重的MS均需使用糖皮质激素治疗,都可用甲基强的松龙1 g冲击治疗5天,但之后的减量方法却截然不同。一般来说,MS的患者激素用时短,多在数天至1月内减量至停用;而NMO患者在冲击治疗后多缓慢减量,维持3~6月甚至更长。而且二者在急性期后的治疗也有本质差异,对于RRMS,缓解期多用干扰素、醋酸格莱默治疗,控制不佳者可考虑那他珠单抗或免疫抑制剂;而NMO患者多在激素减量的同时就开始应用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤,且需较长时间应用。国外有学者建议应用五年,我们的经验是至少一年,若不能控制可改用更强的免疫抑制剂如米托蒽醌、环磷酰胺,或利妥昔单抗。二者预后不同,MS患者出现残疾的平均时间明显较NMO晚,严重的NMO伴有下丘脑、脑干或高颈髓病变者可因呼吸衰竭或意识障碍致死。 
  二者间关系的争议 
  尽管近年来在NMO的诊断方面有显著进步,但仍有许多尚待解决的问题,例如,血清NMO-IgG阴性的NMO是否有其他免疫标记物,NMO是否可以与MS并存;一些长脊髓损害但伴有脑干和脑室旁病灶者,兼具MS和NMO的部分特点,临床上不易鉴别,这也是迄今为止仍有专家不同意将NMO与MS截然分开的原因。 
  (编辑张宏娟) 

  

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